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国投创业投资企业荣昌生物第4款ADC获批国内临床

2021年9月22日,国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)官网显示,国投创业投资企业荣昌生物(09995.HK)靶向Claudin18.2的抗体偶联药物(ADC)RC118获得临床试验默示许可,适应症为Claudin18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。这是荣昌生物继维迪西妥单抗(RC48)、RC88、RC108之后开发的第4款ADC产品。

Claudin蛋白是紧密连接(tight junction)分子,它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。作为Claudin蛋白家族中的一员,Claudin18.2是一种具有高度组织特异性的蛋白,主要在胃上皮细胞中表达,并在胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌等原发性恶性肿瘤中高度表达。由于这一特异性表达的特点,Claudin18.2已成为不少制药公司关注的热门靶点,但全球范围内尚未有获批上市的靶向Claudin18.2药物。

此次在中国获批临床的RC118,是荣昌生物靶向Claudin18.2的ADC新药,它由重组的人源化抗Claudin18.2单克隆抗体和强效微管抑制剂MMAE(单甲基澳瑞他汀E),通过可被组织蛋白酶剪切的连接子彼此偶联而成,具有优化的药物-抗体比率。今年7月,RC118已获批在澳大利亚开展I期首次人体临床试验。

荣昌生物是国内少数拥有全面集成ADC平台的生物制药公司之一。基于该平台,企业不断完善、优化ADC产品管线,包括RC118在内已有四款产品进入临床研究或获批上市。其中,中国首个国产ADC药物维迪西妥单抗已于6月9日获得国家药监局上市批准,适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗,其第2个适应症已递交上市申报并被纳入优先审评。此外,企业靶向间皮素的ADC产品RC88,靶向c-Met的ADC产品RC108均已进入临床开发阶段。



(来源:国投创业)

【背景资料】

■ 关于RC118

RC118由重组的人源化抗Claudin18.2单克隆抗体和小分子微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E(Monomethyl Auristatin E, MMAE)(一种半最大抑制浓度(IC50)在亚纳摩尔等级范围内的有效微管蛋白结合剂,作为毒素载荷),通过可被组织蛋白酶可剪切的连接子(Linker)彼此偶联而成,并具有优化的药物-抗体比率。Ⅰ期临床研究适应症为Claudin18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。

■ 关于Claudin18.2

Claudin是一类存在于上皮和内皮紧密连接(tight junction)中的整合素膜蛋白。几乎所有的脊椎动物都有Claudin蛋白。Claudin-18 (CLDN18)是Claudin(CLDN)蛋白家族中的重要成员,肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分。CLDN18有两个异构体:Claudin18.1和Claudin18.2。

目前,Claudin 18.2是研究得最为清楚的Claudin家族蛋白。在正常组织中,Claudin18.2的表达具有高度组织特异性,仅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达,而且正常组织中的单克隆抗体基本上检测不到。但是,恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏,使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来,成为特定的靶点。因此,理论上,在胃癌(40%-80%)领域,针对Claudin18.2的治疗性抗体具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。目前在胃癌细胞系中,Claudin18.2已被证明参与了肿瘤细胞的增殖和趋化。此外,在胰腺癌(50%)、食道癌(30%)和非小细胞肺癌(25%)中也经常观察到异常激活的Claudin18.2。

目前,全球针对 Claudin 18.2的产品类型包括单抗、双抗、CAR-T,ADC和CARVac。其中,开发中的单抗数量最多。

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